Slike za projeciranje na predavanju

UVODNO PREDAVANJE IZ IMUNOLOGIJE

Imunologija je mlada biomedicinska disciplina koja proučava imunost (lat. immunitas = otpornost, neprijemljivost), tj. sposobnost organizma da se odupre djelovanju stranih tvari (antigena). Postoje dvije temeljne vrste obrambenih mehanizama: nespecifični (urođen) i specifični (stečen). Specifična imunološka reakcija je neobično adaptabilan obrambeni proces koji se razvio u kralješnjaka sa zadaćom zaštite organizma od ulaska patogenih mikroorganizama i od tumora. U početku, dok se imunologija razvijala u krilu mikrobiologije, pod stranim su se tvarima razumijevali isključivo mikroorganizmi i njihovi toksini. Imunologija je tada proučavala otpornost na zarazne bolesti. Danas je, međutim, pojam imunosti u širem smislu riječi proširen na istovrsne reakcije, specifične i nespecifične, protiv najrazličitijih antigena u smislu očuvanja antigenskog i genskog intrgriteta organizma.

I. Fiziološka uloga imunološke reakcije

1. Definicije

Brojne su prijetnje kojima se organizam mora oduprijeti da bi preživio: gubitak individualnosti fuzijom s nekim drugim organizmom; ulazak štetnih tvari; najezda parazita, posebno mikroorganizama; opasnost od vlastitih stanica promjenjenih po smještaju u tkivu ili po socijalnom ponašanju (npr. tumori); opasnost od stapanja vlastitih gameta u dvospolaca. Prema izvršnim mehanizmima postoje općenito dva oblika obrambenih reakcija: humoralna obrana posredovana topljivim tvarima u tjelesnim tekućinama i celularna obrana posredovana stanicama. Humoralni posrednici obrane mogu biti nespecifični, uvijek prisutni bez obzira na antigen, ili specifični, antigenom inducirani, promjenjljivi posrednici (protutijela). Stanični mehanizmi, agresivni ili neagresivni, djeluju putem hiperplazije, fagocitoze, citotoksičnosti ili reakcije odbacivanja transplantata.

Neki autori s gledišta opće biologije upotrebljavaju pojam imunosti u najširem značenju koje uključuje sve obrambene reakcije, pa i one najprimitivnije, bez specifičnosti i pamćnja, u svih životinja i biljaka. Tako široko definirana imunost svojstvena je samom životu i razvija se tokom evolucije zajedno s njim, od najjednostavnijih oblika do složenih.

Medicinski orijentirani autori upotrebljavaju pojam imunosti sužen na obrambene reakcije u kralješnjaka, posebno sisavaca. Antigeni se mogu odstraniti iz organizma kralješnjaka pomoću nespecifičnih (urođenih) i specifičnih (stečenih) mehanizama. Nespecifična otpornost djeluje i bez prethodnog dodira organizma s određenim antigenom i usmjerena je protiv praktično svih antigena koji ulaze u organizam. Ona se temelji na brojnim mehanizmima kao što su npr. anatomska zapreka kože i sluznice koja pruža mehaničku pregradu i kemijsku zaštitu, zatim nespecifične toplive tvari kao što su komplement, interferon, lizozim i sl., te stanični mehanizmi, pretežno fagociti. Na tu otpornost nadograđena je samo u kralješnjaka stečena, specifična (adaptivna) imunost, tj. imunost u užem smislu riječi ili najčešće jednostavno imunost. Ona je posljedica imunološke reakcije u kojoj središnju ulogu imaju limfociti.

U najužem smislu riječi mnogi pod imunosti obično misle na specifičnu imunost. To značenje se posebno pojavljuje u klinici, jer se nespecifična imunost temelji ne relativno jednostavnim mehanizmima koji se rijetko "kvare", a koji nisu baš dostupni liječničkim intervencijama. Nasuprot nespecifičnoj, specifična imunost ima potpuno suprotna svojstva, vrlo je složena, lako se kvari i može se na nju utjecati. Ona se temelji na limfocitima koji se rađaju, obitavaju i djeluju unutar imunološkog sustava, u koji je uključen niz limforetikularnih tkiva i organa naširoko raštrkanih po cijelom tijelu. Imunološki sustav je vrlo složeno ustrojstvo sastavljeno od genskih, molekulskih i staničnih dijelova koji čine zamršenu komunikacijsku mrežu. Po svojoj složenosti i sposobnosti učenja na temelju izravnog iskustva iz okoliša imunološki se sustav još jedino može usporediti sa živčanim sustavom. Izvršni mehanizmi u imunološkoj reakciji temelje se na topljivim specifičnim reaktivnim glikoproteinima nazvanim protutijelima (humoralna imunost), i na djelovanje imunoloških stanica (stanična imunost). Intrenzivna cirkulacija efektora imunosti osigurava generalizaciju imunološke reakcije, tj. prijenos informacija, prepoznavanje i djelovanje na daljinu. Genima definiran integritet tjelesnih sastojaka održava se pomoću sistema homeostaze i nadzora nad vlastitim stanicama koji djeluje na temelju međusobnih slučajnih dodira unutar mreže različitih slobodnih pokretnih jedinica.

2. Zadaća imunološke reakcije

Premda se rasprava o evolucijskom smislu imunološke reakcije čini jednostavnom, ipak valja priznati da danas još uvijek nismo u stanju jednoznačno definirati fiziološku ulogu specifične imunološke reakcije.

a Obrana od infekcije

Imunološka reakcija je nužna za preživljavanje, jer bez nje neminovno nastupa smrt zbog infekcije. Naime, svi su organizmi osuđeni da žive u okolišu prepunom potencijalnih parazita (priona, virusa, bakterija, jednostaničnih i višestaničnih organizama), od kojih mnogi mogu oštetiti ili čak usmrtiti jedinku. Zaštita od infekcije, odnosno zaraznih bolesti bila bi osnovna uloga imunološkog sustava. Iako se većina imunologa danas slaže s ovom tvrdnjom, ipak postoje i ozbiljni prigovori. Točno je da je obrana od infekcije tokom evolucije predstavljala vrlo jak selekcijski tlak, ali su do danas preživjele i vrste na stupnju filogenijskog razvoja ispod svitkovaca, dakle bez vrlo složenog ustrojstva specifične imunosti. Nadalje, imunološki je sustav građen kao uređaj za reakciju na nepredvidivo, što uključuje i reakcije na neštetne tvari, pa i one koje će tek sutra biti sintetizirane u laboratoriju. Teško je vjerovati da se tako impozantan, zamršen, skladan uređaj razvio i održao samo za svaki slučaj. Moguće je, prema tome, da je zaštita od infekcije samo jedna, dobrodošla funkcija imunološkog sustava.

b. Obrana od tumora

Iz činjenice da imunološki sustav može spriječiti pojavu i rast tumora i da se u filogeniji pojavljuje istodobno s tumorima proisteklo je mišljenje da se osnovna uloga imunološkog sustava sastoji u neprestanom nadzoru nad stanicama višestaničnog organizma. Pojava grešaka u dijeljenju, mutacija i onkogeni virusa, koji mogu voditi stanicu na pogubni put zloćudnosti, možda je svakodnevna, pa je od životne važnosti sustav koji im onemogućuje autonomno, asocijalno ponašanje. Međutim, i ovom gledištu ima ozbiljnih prigovora budući da imunološka reakcija može ponekad i pospješiti rast tumora.

c. Održavanje antigenske i genske homeostaze

Ne isključujući spomenute dvije važne funkcije imunološkog sustava, ipak treba priznati da imunologija nije samo medicinska disciplina i da imunološkoj reakciji valja naći biološki i evolucijski smisao. Višestanični organizam, kakvi su kralješnjaci, sastoji se od golemog skupa vrlo različitih, visoko specijaliziranih stanica. Održanje stalne strukture, tj. homeostaza, glavna je zadaća svih stanica. Temeljni proces na kojem počiva ustrojstvo tako golemog broja stanica, koje nisu samo puka kolonija, već visoko socijalno organizirana zajednica, jest međustanična komunikacija. Ona osigurava jedinstvo organizma kao funkcijske cjeline, što mu daje određen stupanj slobode u odnosu na vanjski, kozmički okoliš. Ljudski organizam je otvoren biološki sklop gotovo stotinu bilijuna stanica, koje su hijerarhijski organizirane u podsustave, a sve su međusobno povezane protokom informacija. Pojedine podjedinice sačuvale su većinom autonomnost autoregulacije, ali im je nadređena centralna kontrola, regulacija i upravljanje. Pored živčanog i endokrinog sustava misli se da i imunološki sustav integrira i koordinira funkcioniranje višestaničnog organizma. Vjeruje se da se u evoluciji usporedno s razvojem sve složenijih organizama razvijala i potreba za sve zamršenijom komunikacijom stanica, pa se tako razvio imunološki sustav u užem smislu riječi. Njega čini mreža stanica i molekula koje stupaju u dinamičke interakcije održavajući se u stabilnim oscilacijama na principu sličnom zakonu o djelovanju masa. U tu je mrežu uključen čitav repertoar protutijela, staničnih receptora i antigena. Na taj način neprestano nadziru vlastite stanice i unutrašnji okoliš radi održavanja genetski i epigenetski definiranog integriteta i individualnosti organizma.

II. Nespecifična (urođena) imunost

Nespecifična (urođena, prirođena) imunost jest otpornost na strane tvari svojstvena organizmu koji s tim antigenima nije došao nikad ranije u dodir. Ona nije specifično usmjerena baš protiv tog antigena koji narušava antigenski integritet, niti ostavlja sjećanje na njega. Predstavlja prvu liniju obrane i od rođenja osigurava vrlo dobru zaštitu protiv većine mikroorganizama. Tek ako antigen prodre kroz tu zaštitu, javlja se specifična imunost Specifična (stečena) imunost ne djeluje neovisno o nespecifičnoj imunosti, već je naprotiv ona nadograđena na nespecifičnu i usko s njom surađuje. Obje su imunosti toliko integrirane da ih je ponekad gotovo nemoguće odijeljeno promatrati. Zajedničkim djelovanjem one se nadopunjuju i pojačavaju čime postižu puno djelotvorniju ukupnu obranu. Nespecifična se imunost temelji na anatomskim, fiziološkim, fagocitnim zaprekama i na upali (Tablica 1). Na djelotvornost nespecifične obrane utječu brojni činitelji kao što su spol, dob, genetska podloga, prehrana, razne bolesti jedinke te primjena imunosupresivnih i imunostimulacijskih tvari.

1. Anatomske zapreke

Najvažniji organi u nespecifičnoj obrani su koža i sluznice, koje zaštićuju organizam od prodora brojnih uljeza ne samo fizičkom pregradom i mehaničkim ukljanjanjem već i kemijskim tvarima u sekretima na površinama.

2. Fizoiološke zapreke

Brojne značajke organizma ne pogoduju razvoju mikroorganizama. Tako nekima ne odgovara normalna tjelesna temperatura ili vrućica, sadržaj kisika ili pH u tkivima Nadalje u izvanstaničnoj se tekućini nalaze različite tvari koje sudjeluju u nespecifičnoj obrani jer djeluju mikrobicidno. To su npr. lizozim, interferon, komplement, beta-lizin, C-reaktivni protein i drugi.

3. Stanične zapreke

Nosioci te otpornosti su fagociti (monocitno-makrofagna loza, neutrofilni leukociti) i stanice NK. Makrofagi su glavne izvršne stanice u "autopurifikaciji", ali oni nisu samo "čistači" organizma, već i aktivni sudionici u održavanju antigenskog i genskog integriteta organizma. Lutajući kroz tkiva oni pronalaze, proždiru i razgrađuju mikroorganizme i različite strane tvari, kao i vlastite stanice aberantne po formi ili popožaju u tkivu.

4. Upalne zapreke

Na bilo koje oštećenje, fizičko, kemijsko ili biološke, organizam reagira jedinstvenom standardnom reakcijom, upalom. Radi se o slijedu vaskularnih, neuroloških, humoralnih i celularnih događanja koja najprije razara, razrijedi ili ogradi štetnu tvar, a kasnije zacijeli prouzrokovanu ozljedu. Upala je uvertira u svaku specifičnu imunološku reakciju..

III. Specifična (stečena) imunost

Specifična je imunološka reakcija usmjerena baš protiv antigena koji je ušao u organizam i rezultat je podražaja imunološkog sustava.

A. Sastavni dijelovi imunloškog sustava

Imunološki sustav, za razliku od većine ostalih organskih sustava u kralješnjaka, nije lokaliziran, već se sastoji od limforetikularnih organa i tkiva difuzno raštrkanih u tijelu. Potporna mreža tkiva građena od nepokretnih retikularnih stanica i vlakna udomljuje različite pokretne stanice.

1. Organi

Organi uključeni u imunološki sustav mogu se podijeliti na primarne (centralne) i sekundarne (periferne) organe (tablica 2.1). Primarni organi, tj. timus i Fabriziova burza (ili njoj analogni organi sisavaca), imaju središnju ulogu u razvoju i kasnijem održavanju limfatičnog sustava. Oni osiguravaju mikrookolišne prilike u kojima pluripotentne matične stanice, doputovale u fetalno doba iz žumanjčane vreće ili jetre, a nakon rođenja iz koštane srži, sazrijevaju u limfocite. Za vrijeme kratkog zadržavanja u timusu te hemopoetske stanice dozrijevaju u lozu limfocita T, odnosno u burzi (u ptica) ili ekvivalentnim organima (u sisavaca) u lozu limfocita B. Obje populacije limfocita naseljavaju zatim periferne limfatične organe. Nijh možemo podijeliti u inkapsulirane organe (slezena i limfni čvorovi), u limforetikularno tkivo pridruženo probavnom, dišnom i genitourinarnom sustavu, pa i koštanoj srži, seroznim šupljinama i jetri. U perifernim limfatičnim organima limfociti obitavaju, recirkuliraju, međusobno surađuju i djeluju. Zahvaljujući bogatoj limfnoj i krvnoj mreži olakšano je seljenje stanica unutar imunološkog sustava i omogućena je sveopća nazočnost izvršilaca imunosti na bilo kojem mjestu u tijelu.

2. Stanice

Brojne su stanice uključene u mnogostruku imunološku reakciju (Tablica 1). Limfatične stanice , u koje su uključeni svi razvojni stadiji limfocita, osnovni su nositelji svih vrsta specifične imunosti. Na temelju funkcijskih kriterija i površinskih biljega razlikujemo tri populacije limfocita: limfocite T, limfocite B i limfocite O (nula). Nadalje možemo razlikovati dvije subpopulacije limfocita T: regulacijske i izvršne limfocite. U regulacijske ubrajamo pomagačke (engl. helper) limfocite T koji potiču ostale limfocite B ili T na reakciju protiv antigena i supresijske limfocite koji tu reakciju potiskuju. Efektorski limfociti T su citotoksični limfociti, koji su glavni posrednici stanične imunosti, zatim kasne preosjetljivosti, odbacivanja transplantata i tumora, te ubijanje vlastitih stanica zaraženih virusima. Limfociti B, kao nosioci humoralne imunosti, sazrijevaju nakon iskustva s nekim antigenom u plazma-stanice koje proizvode različite razrede protutijela. Dio tih stanica koji zaostaje na putu diferencijacije funkcionira kao stanice s pamćenjem. Treća vrsta limfocita stanice NK sudjeluju u nespecifičnoj, ali i specifičnoj imunosti.

Fagociti (monociti-makrofagi, stanice koje limfocitima predočuju antigen, neutrofilni i eozinofilni leukociti) pored uloge u nespecifičnoj imunosti, prerađuju antigen, predočuju ga limfocitima, a uključuju se i u izvršnu fazu specifične imunološke reakcije.

Posredničke ( medijatorske ) stanice (mastociti, bazofilni leukociti, trombociti) uključuju se u već pokrenutu imunološku reakciju izlučivanjem različitih, bioloških vrlo djelotvornih tvari (medijatora), koje pojačavaju imunološku reakciju, a katkad i oštećuju vlastito tkivo.

3. Geni i molekule

U složene mehanizme specifične imunosti uključeno je toliko mnogo gena i molekula da se u ovom pregledu moramo ograničiti samo na one najvažnije (Tablica 2).

Većina gena uključenih u imunološku reakciju kralješnjaka je slična i ima jedinstveno evolucijsko izvorište, pa čine imunoglobulinsku supergensku obitelj. Imunoglobulinska supergenska obitelj, nazvana tako po prvoj definiranoj multigenskoj familiji, uključuje pored gena za slobodne (protutijela) i površinske imunoglobuline (rantigenski receptori limfocita B), još i gene glavnog kompleksa tkivne podudarnosti (MHC prema engl. major histocompatibility complex), zatim gene za polipeptid Thy-1, antigenske receptore limfocita T, poliimunoglobulinski receptor, beta2-mikroglobulin, različite adhezijske molekule, faktori rasta, limfocitne biljege (CD4, CD8, CD28 itd.) i sl. Među njima ne postoji sličnost samo na razini organizacije gena, već i primarne, sekundarne i tercijarne građe njihovih proizvoda koji su pretežno površinski polipeptidi.

Imunoglobulini su heterodimerične molekule sastavljene od dva istovjetna laka lanca i dva istovjetna teška lanca povezana disulfidnim vezama. Pola lakog, odnosno četvrtina teškog lanca jest varijabilna regija uključena u prepoznavanje i vezanje antigena, dok je preostali dio konstantna regija koja određuje vrstu lakih lanaca (kapa ili lambda) i razred imunoglobulina (IgG, IgA, IgM, IgD i IgE), tj. opća biološka svojstva. četverolančana dvovalentna imunoglobulinska molekula (monomer) može djelovati kao slobodno protutijelo ili površinski antigenski receptor limfocita B. Dvije do pet osnovnih četverolančanih jedinica mogu se udružiti u jednu molekulu slobodnih protutijela (imunoglobulinski polimeri IgA i IgM).

Antigenski receptor limfocita T sastavljen je prvenstveno od dva lanca: alfa i beta. Oba započinju s varijabilnim polovicama koje oblikuju jedno vezno mjesto, a drugi, konstantni dio ih ukotvljuje u membrani i služi za transmembranski prijenos signala. Imunoglobulinski geni i geni za receptore limfocita T smješteni su na više neovisnih kromosoma i prije ekspresije podvrgnuti su intenzivnom preslagivanju pri čemu nastaju nove kombinacije gena, a jedan dio genoma se ireverzibilno gubi. Golema širina repertoara specifičnosti receptora za antigen temelji se na mnogo stotina gena zametne loze, na kombinacijama nastalim spajanjem tih gena, somatskoj mutaciji i dodatnoj varijabilnosti zbog udruživanja dvaju polipeptidnih lanaca u jednu jedinicu za prepoznavanje.

Kompleks gena tkivne podudarnosti (MHC) naziva se u čovjeka HLA, a u miša H-2 i satoji se od tri skupine gena. Skupina I (HLA-A, -B i -C) ne izaziva samo pojavu citotoksičnih limfocita protiv transplantata, već sudjeluje u prepoznavanju. Naime citotoksični limfociti T prepoznaju antigen uvijek istodobno s produktima razreda I gena MHC, a pomagački limfociti T prepoznaju antigen zajedno s produktima razreda II. Geni tog vrlo polimorfnog sustava služe u staničnim interakcijama, u regulaciji imunološke reaktivnosti te određuju osjetljivost na viruse, imunološku preosjetljivost i autoimune bolesti. Također određuju jakost reakcije primaoca protiv transplantata, a pri unošenju limfatičnih tkiva i transplantata protiv primaoca. Geni razreda III određuju razinu nekih komponenta komplementa u serumu.

Limfocitni antigeni CD su membranski glikoproteini, primjerice, CD4, CD8 koji su uključeni u brojne važne funkcije, kao npr. uloga CD4 pri predočavanju antigena limfocitima TH ili uloga CD8 u prepoznavanju ciljne stanice od strane citotoksičnih limfocita T.

Komplementski sistem je biokemijski sustav dvadesetak spojeva, pretežno enzima u izvanstaničnoj tekućini koji se aktivira u humoralnoj imunosti, nekim oblicima imunološke preosjetljivosti i autoimunih bolesti. Kaskadni niz aktivacije može se pokrenuti klasičnim načinom (kompleksom antigena i protutijela) ili alternativnim putem. Tokom tih biokemijskih reakcija nastaju tvari s različitim biološkim djelovanjima kao što je liza stanice, pospješenje upale, neutralizacija virusa, pospješenje fagocitoze i sl.

Receptori za fragment Fc protutijela i receptori za komponentu C3b komplementa smješteni su na limfocitima B, nekim limfocitima T i makrofagima, a sudjeluju u raznim imunološkim zbivanjima. Pomoću tih receptora posredno se prepoznaju ciljne stanice obilježene protutijelima ili ulomcima komplementa.

Posrednici stanične imunosti su brojne biološki vrlo djelotvorne tvari što ih izlučuju senzibilizirani limfociti T u dodiru s antigenom. Među limfokine ubrajamo brojne citokine kao: faktor inhibicije migracije makrofaga, kemotaktične faktore, blastogenični faktor, limfotoksin, interleukin 2 itd. Makrofagi izlučuju također više desetaka različitih medijatora kao npr. interleukin 1.

Posrednici anafilaktične preosjetljivosti, kao što su histamin, serotonin ili tvar sporog djelovanja, izlučuju se iz mastocita i bazofilnih leukocita u toku anafilaktične reakcije. Te tvari zatim uzrokuju glavne znakove imunološke preosjetljivosti.

B. Temeljne značajke imunološke reakcije

1. Prepoznavanje

Najvažniji događaj u započinjanju imunološke reakcije je prepoznavanje kemijskih biljega koji su temelj razlikovanja vlastitog od tuđeg. Prepoznavanje se obavlja na drugačijem načelu unutar nespecifične obrane i specifične imunosti. Mehanizmi prepoznavanja u nespecifične otpornosti slabo su poznati, vjerojatno mnogostruki i filogenijski vrlo primitivni. Pretežno se temelje na raspoznavanju indentičnosti, tj. prepoznaje se samo da nešto nije vlastito, ne zapažajući razliku između tuđih biljega. Nasuprot tome načelu, pri specifičnoj imunološkoj reakciji prepoznavanje se obavlja na temelju komplementarnosti i ne ograničava se samo na spoznaju da nešto nije vlastito, već se specifično razlikuje i kakvo je to tuđe.

Antigeni su najčešće složene organske molekule (bjelančevine, glikoprteini, lipoproteini, polisaharidi, lipopolisaharidi, nukleinske kiseline), koji se ponekad poput grozda, sastoje od mnogo desetaka sitnih dijelova (antigenskih determinanata, tj. epitopa), koje prepoznaju limfociti. Tkivni antigeni su glikoproteini koji se nalaze na svim stanicama određenog organizma, bilo vlastitog (autologni), od druge jedinke (alogenični) ili od druge vrste (ksenogenični), a koji su kodirani kompleksom gena tkivne podudarnosti (MHC). Specifično prepoznavanje se obavlja nekovalentnim vezanjem komplementarnih molekula za prepoznavanje, tj. receptora na staničnoj površini i antigenskih determinanata tuđih tvari. Bjelančevine koje specifično prepoznaju uljeza su najheterogeniji proteini uopće poznati u prirodi. Oni pripadaju dvjema vrlo sličnim obiteljima molekula: površinskim imunoglobulinima na limfocitima B i antigenskim receptoroma na limfocitima T. Kapacitet prepoznavanja je nesvatljivo velik (vjerojatno 106 do 108 ) i nastaje na temelju maksimalnog iskorištenja relativno oskudnog genskog materijala preslagivanjem gena po načelima slučajne kombinatorike. U sam proces prepoznavanja uključene su često istodobno različite stanice (limfociti B, pomagački limfociti T, stanice koje predočuju antigen), a uz tuđi antigen se istodobno ponekad prepoznaju i vlastiti antigeni tkivne podudarnosti (prepoznavanje putem limfocita T). Začuđuje da čak stotnina do desetnina limfocita T reagira protiv antigena tkivne podudarnosti druge jedinke iste vrste (aloreaktivnost).

2. Specifičnost

Specifičnost je temeljna značajka imunološke reakcije u užem smislu riječi. To znači da se reakcija odvija samo prema onom antigenu koji je reakciju pokrenuo. Ta je značajka toliko važna da se uzima često kao dokaz (uz imunološko pamćenje ) da je neki proces u svojoj biti zaista imunološki. Izvršni mehanizmi koji se javljaju na poticaj antigenom, tj. protutijela i/ili citotoksični limfociti, specifično su upereni baš protiv tog antigena, a ne nekog drugog. Što je izvor te specifičnosti? Lutanja oko tog odgovora tokom proteklih pola stoljeća dovela su do opće prihvaćene teorije klonske selekcije. U organizmu postoji mnogo skupina limfocita, koji se nazivaju klonovima, a koji se međusobno razlikuju po specifičnosti svojih receptora za antigene. Talo svaki klon limfocita nosi površinske receptore jedne specifičnosti po kojoj se razlikuje od svih ostalih klonova. Antigen preko suradnje više stanica pomagačkih limfociti T i stanice koje prezentiraju antigen) podražuje određene limfocite B i/ili T, i to samo one čiji se receptori zbog komplementarnosti mogu spojiti s dotičnim antigenom. Dakle, obavlja se probir (selekcija), ali ne između organizama kao u evoluciji, već unutar jednog organizma na razini stanica (klonova limfocita). Iz multispecifične populacije probiru se skupovi stanica koje se čvršće ili slabije vežu s određenom determinantom antigena. Dakle, na molekulskoj razini nije točna tvrdnja da jedan antigen uzrokuje pojavu samo jedne vrste protutijela ili senzibiliziranih limfocita, već je sustav antigen-protutijelo djelomično višeznačan, temeljen na statističkim načelima. Llimfociti T i B su klonski organizirani i to je izvor specifičnosti imunološke reakcije. Klonovi nastaju tijekom sazrijevanja limfocita, ali se stvaraju i novi tijekom trajanja imunološke reakcije.

3. Imunološko pamćenje (memorija)

Imunološko pamćenje je sposobnost organizma ili imunokompetentnih stanica da na ponovni ulazak istog antigena odgovore bržom, žešćom i djelotvornijom reakcijom. Memorija je specifična i stječe se prvim dodirom s određenim antigenom, tj. u primarnoj imunološkoj reakciji, a očituje se pri drugom i svakom sljedećem ulasku tog antigena, tj. u sekundarnoj (anamnestičkoj) imunološkoj reakciji. Ona je postulat na kojem se osniva imunost u užem smislu riječi i zaslužna je za veliki klinički trijumf imunologije u sprećavanju zaraznih bolsti (cijepljenje). Mehanizam imunološkog pamćenja je selektivna ekspanzija specifičnog klona limfocita T ili B. Stanice s pamćenjem su limfociti skrenuli u fazama diferencijacije ovisne o antigenu, prije nastanka zrelih, kratkovijekih izvršnih stanica. Imunološko sjećanje traje mjesecima, godinama, pa i doživotno za neke antigene. Kod ponovnog ulaska antigena potaknute su samo ove preostale stanice s pamćenjem.

4. Različitost

Imunološki sustav i način njegova reagiranja su toliko složeni i raznovrsni da se on po tome može usporediti sa živčanim sustavom. U čovjeka je masa imunološkog sustava oko 1 kilogram i osnovu mu čini oko 1012 limfocita, od kojih dnevno propada, ali se i obnavlja 107. Limfociti su klonski organizirani, pa pokazuju krajnju heterogenost u funkciji i specifičnosti (106 do 108). Sva moguća različnost klonova i nije prisutna u jednom trenutku u organizmu, već se može stvarati tijekom imunološke reakcije. Molekule protutijela su najheterogeniji uopće poznati proteini, a ukupno ih u tijelu čovjeka ima oko 1020. Ona su u stalnoj dinamičnoj ravnoteži, tako da se dnevno stvori novih 1015 molekula. Vjeruje se da organizam može stvoriti ukupno čak 1011 različitih molekula protutijela, ali ne sve u isto vrijeme. Imunološka je reakcija neobično mnogostran adaptivni proces i jedinstven je primjer prilagodbe na neobično mnogostran adaptivni proces i jedinstven je primjer prilagodbe na vanjski i unutrašnji okoliš. U njoj razlikujemo tri susljedne faze: aferentnu, centralnu i eferentnu fazu, što je slično refleksnom luku u živčanom sustavu. U aferentnoj (inicijalnoj) fazi temeljni procesi su prepoznavanje i predočavanje antigena limfocitima. U centralnoj fazi zbiva se obrada informacija i odabiranje najprikladnijeg oblika reagiranja. Tu se na temelju slučajnih srazova zbiva vrlo složena suradnja između različitih vrsta stanica i njihovih produkata. Pokretne jedinice u sustavu imaju sposobnost da se međusobno prepoznaju i da pritom stvore signal određene vrste. Drugi temeljni uvjet za takvu obradu informacija, prividno bez ikakve morfološke strukture, jest sposobnost tih jedinica, koje se neprestano gibaju, da na tako nastali signal odgovore podobnim repertoarom odgovora koji određuju efektornu fazu imunološke reakcije. U toj je fazi prepoznavanje cilja također ponekad složeno. Regulacija imunološke reakcije koja nadzire njezin početak, intenzitet i završetak također je mnogostruka. U sklopu nje djeluje mehanizam povratne sprege putem antigena i/ili protutijela, zatim pomagački i supresijski limfociti, imunoglobulinski geni i geni tkivne podudarnosti te kontrola imunološke reaktivnosti interakcijom idiotipova. Naime, čak i gomilanje vlastitih protutijela može potaknuti stvaranje protutijela protiv veznog mjesta prvih protutijela (antiidiotipska protutijela). Specifična imunološka reakcija najtješnje surađuje s nespecifičnom pri čemu često dolazi do preklapanja različitih oblika obrambenih reakcija. Ta poželjna "imunološka redundancija" može osigurati dobru zaštitu i onda kada je neki oblik obrane nedostatan.

C. Osnovni oblici specifične imunosti

1. Humoralna i stanična imunost

Na temelju efektorskih mehanizama razlikujemo dva oblika specifične imunosti: humoralni i stanični (Tablica .4). Ulazak bilo kojeg antigena potiče stvaranje obaju oblika imunosti, međutim često izrazito prevladava jedan oblik, ovisno o antigenu i načinu imunizacije.

1. Humoralna imunost je imunost posredovana protutijelima. Protutijela se stvaraju nakon ulaska nekog antigena u organizam, bilo slobodnog topljivog ili vezanog uz površinu neke čestice. Završni oblici diferencijacije limfocita B, tj. kratkovjeke plazma-stanice, sintetiziraju te glikoproteine i izlučuju ih u izvanstaničnu tekućinu, u plazmu i u sekrete. One su izrazito bifunkcionalne molekule, koje djeluju samostalno. Jedan dio molekule obavlja funkciju prepoznavanja, tj. veže se nekovalentno reverzibilno sa svojim antigenom, a drugi dio uključuje nespecifične mehanizme za razaranje i odstranjenje antigena. Humoralna imunost se može prenijeti u neimunu jedinku prijenosom specifičnog antiseruma.

2. Stanična imunost je imunost posredovana stanicama, pretežno limfocitima T i makrofagima. Ona se obično javlja pri ulasku nekih unutarstaničnih bakterija, virusa, stanica transplantata ili tumora. Osnovni izvršni mehanizam sastoji se u izravnom citotoksičnom ekstracelularnom djelovanju limfocita T ili djelovanju njihovih humoralnih produkata (limfokina) koji na najrazličitije načine pridonose uništenju ciljnih stanica. Pored limfocita T, koji su nosioci stanične imunosti, u reakciji se uključuju i makrofagi, pa i ostale stanice koje zadobiju sposobnost lize, fagocitoze i/ili obuzdavanja rasta ciljnih stanica. Prepoznavanje cilja ne uključuje samo tuđe antigenske determinante već i istodobno prepoznavanje vlastitih antigena tkivne podudarnosti (klasa I MHC). Stanična se imunost može prenijeti iz imune u neimunu jedinku samo limfocitima T, a ne serumom.

2. Aktivna, pasivna i adoptivna imunost

Prema načinu stjecanja specifična se imunost dijeli u aktivnu, pasivnu i adoptivnu.

1. Aktivna imunost je onaj oblik imunosti koji se stječe aktivnošću organizma u dodiru s antigenom. Organizam postaje imun zahvaljujući proizvodnji vlastitih efektora imunosti, humoralnih, ili staničnih. To se može dogoditi prilikom prirodnog ulaska antigena (npr. zarazna bolest) u organizam ili umjetnog unošenja (npr. cijepljenje).

2. Pasivna imunost stječe se prijenosom već gotovih protutijela što ih je stvorio neki drugi organizam. I ta se imunost može steći na prirodan način (npr. prijenos imunoglobulina od majke u čedo putem posteljice ili kolostrumom) ili umjetan način (eroterapija ili seroprofilaksa). Pasivna imunost traje kratko, posebno ako se daju ksenogenični imunoglobulini. Zbog toga se danas taj oblik imunosti terapijski primjenjuje samo kada ne postoji djelotvorniji način lječenja zarazne bolesti (npr. neke bolesti uzrokovane virusima), ili ako se zbog prirode bolesti ne može čekati pojava vlastitih protutijela (npr. ugriz zmije otrovnice).

3. Adoptivna imunost postiže se prijenosom senzibiliziranih imunokompetentnih stanica iz imune u neimunu životinju. Prenijeti limfociti se nasele u svom novom domaćinu i obavljaju svoju uobičajenu funkciju. Da naseljenje bude uspješno potrebno je da primalac bude genski indentičan davaocu (singeničan) ili da je imunološka reaktivnost primaoca potisnuta. U protivnom presađene stanice budu odbačene transplantacijskom reakcijom. Pri prijenosu limfocita u nesrodnog davaoca može doći i do smrtonosne reakcije transplantata protiv primaoca (GVH reakcija prema engl. graft versus host).

D. Oblici imunološke aktivnosti

Nakon pojave antigena u organizmu može doći do imunološke reakcije ili do imunološke areaktivnosti (Tablica 4).

1. Imunološka reakcija

Imunološka reakcija može biti temelj imunosti, ali i imunološke preosjetljivosti i autoimunosti.

1. Imunost u užem smislu riječi obično je poželjna otpornost, koja se stekne nakon dodira s antigenom. Ta se imunost sastoji od neutralizacije, razgradnje, ubijanja i odstranjenja antigena. Posebno je djelotvorna kao sekundarna reakcija koja se razbukta prilikom ulaska istog antigena. Imunološka se reakcija može i namjerno pojačati primjenom specifične (npr. cijepljenje) ili nespecifične (npr. adjuvansi) imunostimulacije.

2. Imunološka preosjetljivost (alergija) označava vrlo burnu reakciju protiv tuđih antigena (alergena) koja nesvrsishodnooštećuje i vlastita tkiva. Reakcija se može pojaviti već za deset minuta do nekoliko sati nakon ponovnog unosa alergena kada je posredovana protutijelima (tzv. rana preosjetljivost) ili tek nakon nekoliko dana kada je posredovana stanicama (tzv. kasna ili odgođena preosjetljivost). U rane preosjetljivosti ubrajamo anafilaktičnu preosjetljivost (I. oblik), citotoksičnu (II. oblik) i preosjetljivost uzrokovanu kompleksima (III. oblik), dok se kasna preosjetljivost naziva staničnom kao i IV. oblikom preosjetljivosti.

3. Autoimunost (autoalergija, autoagresija) je zajednički naziv za niz bolesti što ih uzrokuje imunološka reakcija protiv vlastitih tkiva i organa. Efektori imunosti mogu biti upereni samo protiv stanica određenog organa (organospecifična autoimunost) , ali i difuzno protiv određene vrste tkiva ili nekog tjelesnog sastojka (organonespecifična autoimunost). Te pogreške u prepoznavanju vlastitog su posljedica promjena u ciljnom tkivu i/ili limfocitima.

2. Imunološka areaktivnost

Izostanak ili slaba izraženost imunološke reakcije nakon dodira s antigenom može imati više uzoraka, pa razlikujemo tri stanja areaktivnosti: specifična imunološka tolerancija, imunosupresija i imunodeficijencija.

1. Specifična imunološka tolerancija je stanje specifične areaktivnosti prema određenom antigenu, dok je reaktivnost prema svim ostalim antigenima sačuvana. U organizmu se uspostavlja tolerancija prema vlastitim antigenima, tako da se ona" uči " u kritičnoj fazi ontogenije imunološkog sustava. Tolerancija se može umjetno izazvati primjenom antigena koji dugo ostaje u tijelu u neonatalnoj dobi (neonatalna tolerancija), ili davanjem u odrasloj dobi malih (malodozna tolerancija) ili vrlo velikih (velikodozna tolerancija ili imunološka paraliza) doza antigena ili davanjem već gotovih protutijela (specifična imunosupresija). Mehanizam tolerancije je bilo selektivna delecija ili inaktivacija specifičnog klona limfocita, zatim djelovanje supresijskih limfocita T ("zarazna" tolerancija) ili proizvodnja blokadnih faktora.

2. Imunosupresija je zajednički naziv za postupke i stanja potiskivanja, suzbijanja imunološke reakcije. Razlikujemo specifičnu i nespecifičnu imunosupresiju. Specifična imunosupresija je namjerno izazvana tolerancija antigenom ili protutijelima. Nespecifična imunosupresija je potiskivanja imunološke reakcije praktično protiv svih antigena : može se postići primjenom fizičkih sredstava (npr. ionizirajuće zračenje), kemijskih tvari (npr. citostatici), bioloških sredstava (npr. antilimfocitni serum), kirurških postupaka (npr. splenektomija) ili blokade retikuloendotelnog sustava.

3. Imunodeficijencije su zajednički naziv za bolesti koje oštećuju imunološki sustav i koje su praćene slabijom imunološkom reakcijom ili njezinim potpunim izostankom nakon antigenske stimulacije. Razlikujemo primarne imunodeficijencije koje su pretežno genetski uzrokovane ili prirođene bolesti pri kojima je nedostatan razvoj loze limfocita T (DiGeorgeov sindrom), Limfocita B (Brutonova agamaglobulinemija), obih loza (švicarski tip agamaglobulinemije), sustava fagocita (kronična granulomatozna bolest) ili proizvodnje pojedinih komponenta komplementa (npr. C1q). Sekundarne imunodeficijencije se stječu tokom života i predstavljaju nedostatnosti imunološkog sustava koje su popratne pojave nekih stanja, bolesti (AIDS) ili načina lječenja.

Tablica 1. Nespecifična (urođena) imunost

__________________________________________________

1. Anatomske zapreke

koža

sluznice

2. Fiziološke zapreke

temperatura

sadržaj kisika

pH tkiva

kemijske tvari

3. Stanične zapreke

makrofagi (fagocitoza, pinocitoza)

granulirani leukociti

stanice NK

4. Upalne zapreke

 

 

Tablica 2. Limfatični organi i stanice koji čine imunološki sustav

__________________________________________________

ORGANI

1. Primarni (centralni) organi

timus

Fabriziova burza (njoj ekvivalentni organi u sisavaca)

2. Sekundarni (periferni) organi

a. inkapsulirani organi

slezena

limfni čvorovi

b. neinkapsulirani organi, tj. limforetikularno tkivo uz

probavni sustav

dišni sustav

genitourinarni sistem

serozne šupljine

jetru

koštanu srž

_________________________________________________________

STANICE

1. Limfatične stanice

limfociti T

regulacijski

pomagački

supresijski

izvršni

limfociti B

limfociti O

stanice NK

2. Fagociti

monociti-makrofagi

polimorfonuklearni neutrofilni leukociti

polimorfonuklearni eozinofilni leukociti

stanice koje prezentiraju antigen

3. Posredničke (medijatorske) stanice

mastociti

polimorfonuklearni bazofilni leukociti

trombociti

______________________________________________

 

Tablica 3. Geni i molekule uključeni u imunološki sustav

___________________________________________________

Imunoglobulinska supergenska obitelj

imunoglobulini

glavni kompleks gena tkivne podudarnosti (MHC)

biljeg Thy-1

antigenski receptori limfocita T

poliimunoglobulinski receptor

beta2-mikroglobulin

limfocitni biljezi C2, C4, C8 itd.

adhezijske molekule

faktori rasta

receptor za fragment Fc protutijela

receptor za komponentu C3b komplementa

komplementski sustav

posrednici stanične imunosti

posrednici anafilaktične preosjetljivosti

----------------------------------------------------

 

Tablica 4. Osnovni oblici specifične imunosti

-----------------------------------------------

Prema efektornim mehanizmima

humoralna imunost (posredovana protutijelima)

celularna imunost (posredovana stanicama)

Prema načinu stjecanja

aktivna imunost (stečena djelovanjem organizma)

  • stečena prirodnim načinom (npr. preboljenjem bolesti)

    stečena umjetnim načinom (npr. cijepljenjem)

  • pasivna imunost (stečena prijenosom seruma)

  • stečena prirodnim načinom (npr. putem posteljice)

    stečena umjetnim načinom (npr. seroterapija)

  • adoptivna imunost (stečena prijenoson limfocita)

    ----------------------------------------------------

    Tablica5. Oblici imunološke aktivnosti

    ---------------------------------------------------------

    Imunološka reakcija

    1. imunost

    2. imunološka preosjetljivost

  • rana preosjetljivost posredovana protutijelima
  • anafilaktična preosjetljivost (I. oblik)

    citotoksična preosjetljivost (II. oblik)

    preosjetljivost uzrokovana kompleksima (III. oblik)

  • kasna (stanična) preosjetljivost (IV. oblik)

  • 3. autoimunost

  • organospecifična

    organonespecifična

  • Imunološka areaktivnost

    1. specifična imunološka tolerancija

  • neonatalna tolerancija

    malodozna tolerancija

    velikodozna tolerancija

  • 2. imunosupresija

  • specifična
  • izazvana antigenom

    izazvana protutijelima

  • nespecifična

  • izazvana fizičkim sredstvima

    izazvana kemijskim tvarima

    izazvana biološkim sredstvima

    izazvana kirurškim postupcima

    izazvana blokiranjem retikuloendotelnog sustava

  • 3. imunodeficijencije

  • primarne
  • nedostatak limfocita T

    nedostatal limfocita B

    nedostatak limfocita T i B

    nedostatak fagocitnog susatava

    nedostatak komplementa

  • sekundarne

  • -----------------------------------------------------------------------------